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Les sérine protéases du neutrophile (Neutrophil Serine Proteases, NSPs) participant à la première ligne de défense contre les pathogènes. Leur libération locale incontrôlée en réponse à des signaux de danger non-pathogènes en fait des médiateurs de pathologies inflammatoires, et pour deux d'entre elles (HNE et PR3), des acteurs probables de l'invasion dans les cancers. Les outils de la spectrométrie de masse sont développés et employés pour faire progresser nos connaissances sur ces protéases, leurs mécanismes pathogéniques, et fournir des bases moléculaires pour les cibler dans un cadre thérapeutique et diagnostique. Les inhibiteurs candidats-médicaments sont soit des petites molécules de synthèse, soit des protéines thérapeutiques.

Notre savoir-faire permet entre autres de déterminer la spécificité de coupure protéolytique au sein de substrats et inhibiteurs naturels [1,2], de contribuer à la biologie structurale d'inhibiteurs naturels [3], de mettre en évidence des complexes avec des inhibiteurs synthétiques [4], et d'identifier et/ou de quantifier les NSPs dans le sécrétome ou à partir de granules de neutrophiles.

Le Consortium ICAT-CC, dont nous faisons partie, fédère au niveau international des spécialistes issus du monde académique et industriel dans l'objectif de développer des approches thérapeutiques ciblées sur la CatC, protéase de maturation des NSPs, pour lutter contre l'inflammation dans un contexte génétique ou infectieux.

Nous développons enfin des méthodes innovantes de spectrométrie de masse native (NALIM) pour la caractérisation de transporteurs membranaires de type ABC-MDR impliqués dans la résistance bactérienne aux antibiotiques.

1. N’Guessan K, Grzywa R, Seren S, Gabant G, … Cadene M, Korkmaz B (2020) Human proteinase 3 resistance to inhibition extends to alpha-2 macroglobulin. FEBS J. 287, 4068-4081. doi: 10.1111/febs.15229. IF5.5.
2. Guarino C, …, Gabant G, Cadene M, …, Jenne DE, Lesner A,  Gauthier F, Korkmaz B. (2014) New selective peptidyl di(chlorophenyl)-phosphonate esters to visualize and block neutrophil proteinase 3 in human diseases. J. Biol. Chem. 289(46), 31777-91. doi: 10.1074/jbc.M114.591339. EPub 6/10/2014. IF 5.1
3. Derache C, Epinette C, Roussel A, Gabant G, Cadene M, Korkmaz B, Gauthier F, Kellenberger C (2012) Crystal structure of greglin, a novel non-classical Kazal inhibitor, in complex with subtilisin, FEBS J. 279 (24), 4466-78. doi: 10.1111/febs.12033. Epub 12 Nov 2012. IF 4.6
4. Epinette C, Croix C, Jaquillard L, …, Cadene M, Viaud-Massuard MC, Gauthier F, Korkmaz B (2012) A selective reversible azapeptide inhibitor of human neutrophil proteinase 3 derived from a high affinity FRET substrate. Biochem. Pharmacol. 83, 788-96.